Dne 1. prosince 1934 se stal asistentem pro pedagogiku a katechetiku na Cyrilometodějské bohoslovecké fakultě v Olomouci. Tam byl 15. prosince 1938 promován na doktora teologie. Na fakultě přednášel do 17. listopadu, kdy nacisté zastavili činnost vysokých škol. František Tomášek pokračoval v pedagogické činnosti jako katecheta v Olomouci-Hodolanech. V roce 1940 začal přednášet na nově otevřeném diecézním bohosloveckém učilišti a zároveň byl jmenován inspektorem náboženství v šesti okresech olomoucké arcidiecéze. Po válce se vrátil na fakultu a byl jmenován mimořádným profesorem pedagogiky a katechetiky.

Dne 12. října jej jmenoval papež Pius XII. titulárním biskupem butským s posláním světícího biskupa pro olomouckou arcidiecézi. Biskupské svěcení přijal tajně v Olomouci z rukou tehdy internovaného olomouckého arcibiskupa J. K. Matochy 14. října 1949. Na fakultě přednášel do 30. června 1950, kdy byla jeho činnost státními orgány zastavena. Od ledna do července 1951 působil jako administrátor farnosti Bohušov u Krnova. Tam byl 23. července zatčen a dopraven do internačního pracovního tábora v Želivě. Z internace byl propuštěn 28. května 1954 a 1. července nastoupil jako administrátor v Moravské Huzové, kde strávil jedenáct let. Když v roce 1962 papež Jan XXIII. svolal II. vatikánský koncil, dostal sice povolení se jej zúčastnit, ale jako biskup směl vystupovat pouze v zahraničí. Na koncilu, protože ho vlastně nikdo neznal, zpočátku velkou popularitu neměl. To se ale změnilo, když tam přednesl pět diskusních příspěvků.

18. února 1965 ho jmenoval papež Pavel VI. apoštolským administrátorem pražské arcidiecéze, poté co nově jmenovanému kardinálu Josefu Beranovi nebylo dovoleno ujmout se úřadu arcibiskupa, který mu po právu náležel. Biskup Tomášek převzal arcidiecézi 11. března. Na jeho žádost jmenoval Pavel VI. svatého Vojtěcha hlavním patronem pražské arcidiecéze. Postupně se stal biskup Tomášek poradcem Kongregace pro katolickou výchovu, později členem Kongregace pro duchovenstvo a členem Sekretariátu pro sjednocení křesťanů.

Papež Pavel VI. jmenoval Františka Tomáška dne 24. dubna 1976 kardinálem "in pectore", jmenování zveřejnil 2. června 1977. 20. prosince téhož roku ho jmenoval pražským arcibiskupem.

Od roku 1974 zůstal po léta jediným veřejně působícím biskupem v Čechách a do roku 1987 i na Moravě. Pastýřským listem z 29. listopadu 1987 vyhlásil "Desetiletí duchovní obnovy národa" jako přípravu na milénium mučednické smrti sv. Vojtěcha. Na svatořečení Anežky České vedl v listopadu 1989 pouť věřících z Československa do Říma. Ve dnech 21. a 22. dubna 1990 mohl ještě uvítat papeže Jana Pavla II. v Praze.

V roce 1991 požádal dvaadevadesátiletý arcibiskup, aby byl zproštěn svého úřadu a papež Jan Pavel II. jeho přání vyhověl 27. března 1991. Kardinál Tomášek zemřel 4. srpna 1992 ve věku 93 let a byl pohřben v arcibiskupské hrobce v pražské katedrále 12. srpna.